寒暖の差が激しいですが、いかがお過ごしですか。
さて今回は、FDAがアメリカ国外の製薬会社向けに出したウォーニングレター1件と、国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター1件を、FDAがどのような点を指摘したかを確認していきたいと思います。
是非、お読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■Warning Letter 320-22-12■
ポーランドの製薬会社に対しFDAが2021年6月2日に記録及びその他の情報提供を依頼し、製薬会社から提出された記録のレビュでみつかった重大なCGMP違反について発せられた2022年3月14日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘1
貴社は貴社が製造する医薬品が、それが持つとされる、または、持つと表示されている同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造・工程の管理のための文書化された手順を制定し、それに従うことを怠った。
<指摘1詳細>
貴社は、貴社の製造工程が、それが持つとされる品質と安全性を持ったホメオパシー薬品を製造できることを証明するための適切なプロセスバリデーションのデータなしに、アメリカにホメオパシー薬品のクリームXXを販売した。
具体的には、貴社が提出した文書は、貴社が製造する医薬品がラベルに記載された濃度であることを裏付けるものでない。製造記録及びXXの製品ラベルのレビュによれば、有効成分XXの濃度はXX%で、およそXXとXXの間である。しかし、貴社が販売した製品のラベルはXXとなっている。これは、貴社が、希釈物内でXXの差がある医薬品を製造しているか、または、活性濃度がラベルに表示されたものの100,000,000倍であることを意味している。
さらに、XXのバリデーションプロトコルとバリデーション報告に関する我々の最初のリクエストに対し、貴社はバリデーションプロトコルは存在しないと回答した。また、貴社が提出した文書は、成分XXについて、製造記録に記録された温度(XX℃~XX℃)と、製造指図書内に記載されている温度範囲(XX℃~XX℃)との間に矛盾があることを示している。
製造工程の各重要な手順は、中間材料と最終製品がその品質特性と規格を満たすことを保証するためにコントロールされていなければならない。バリデートされていない製造工程は、貴社の製品の濃度、品質、純度が変化する可能性を増す。貴社の医薬品製造工程のバリデートの不履行は、貴社の最終製品の有効成分がばらつく可能性があり、一貫性を保証できないことを意味している。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:
- 製品のライフサイクルを通して管理状態を保証するための、関連手順も添えたバリデーションプログラムの詳細なサマリ
工程の性能適格性評価(PPQ)と、継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。 - 販売されている貴社の各医薬品の適切なPPQの実施に関するタイムライン
- 装置及び設備の適格性評価に関する貴社の工程性能プロトコルと文書化された手順
- 継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間の慎重なモニタリングを含む、貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラム
装置及び設備の適格性評価のためのプログラムも含めよ。 - ラベルに表示された内容が正確で、有効成分の濃度が一致していて、正しい桁数を示していることを保証するための、各製品の工程のアセスメント
●指摘2
貴社は医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つのテストを実施することを怠った。
<指摘2詳細>
貴社が提出した記録及び情報は、貴社は医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つのテストを実施していることを示していなかった。
例えば、成分の各ロットの同一性試験の情報に関する我々の最初のリクエストに対する貴社の回答は、官能試験を実施しているか、供給者により提供された分析証明書(COA)に頼っていることを示している。
提出された文書は、貴社が、入荷した原材料について、特定の同一性試験を実施していないことを示している。
貴社は、もし医薬品の製造に使用する前に各成分のロットの同一性を検証するために少なくとも1つのテストを実施し、供給者の試験結果に関する適切なバリデーションを通して供給者の分析の信頼性を確証するなら、品質特性について供給者のCOAを信頼することができる。
我々のリクエストの前後にアメリカに輸入された全ての医薬品について、この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ:
- 製造に使用する目的で、入荷した成分の各ロットのテストとリリースのために貴社が使用している、化学及び微生物学上の品質管理の規格
- 各成分のロットが、同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格に一致することを、貴社がいかにテストするつもりかの記述
もし貴社が各成分のロットの濃度、品質、純度に関するテストを実施する代わりに供給者のCOAの結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて供給者の結果の信頼性をいかに慎重に確証するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。 - 各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムを述べた貴社の標準操作手順を含めよ。 - 貴社が製造した医薬品の試験をする契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
- 成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格性評価をされていて、原材料は適切な使用期限またはリテストの日付が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュは、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかの判断も含めるべきである。 - 正しい有効成分が使用されていることを判断するための、貴社の医薬品の処方、製品ラベル、製造記録の包括的なレビュ
●指摘3
貴社は、各医薬品のロットの製造、加工、包装、保持の各重要な手順の実施記録を含む、製造指図記録書を作成することを怠った。
<指摘3詳細>
我々の記録のリクエストに応じて貴社が提出したバッチレコードは、これに限定されないが、医薬品の製造作業における、主要な装置の同一性、各重要手順の実施時間、ロットの製造の合計時間、各重要手順を実施した職員の特定を含む製造の詳細が不足していた。この文書は、製造工程が一貫して手順を順守し、再現可能であることを確証するために必要である。不完全な記録は、調査のために必要なアクションのトレーサビリティを奪う。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:
- 貴社の医薬品の重要なバリデートされた各製造手順を完全に記録していることを示すための、製造指図記録書の原本
- 文書化手順の不十分な場所を特定するための、貴社が製造作業を通じて使用している文書化システム の完全なアセスメント
貴社が作業を通して、帰属可能で、判読可能で、完全で、原本性があり、正確で、同時性のある記録を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を含めよ。
●指摘4
貴社は、成分、製品の容器、蓋、工程内原料、ラベル、製品が同一性、濃度、品質、純度の適切な標準に一致していることを保証するために設計された、科学的に正当で適切な規格、標準、サンプリング計画、試験手順を含む試験室の管理を制定することを怠った。
<指摘4詳細>
アメリカに出荷したロットに関して貴社が提出したCOAのレビュで、貴社がXXの微生物試験に関する適切な規格を制定することを怠っていたことが判明した。貴社のCOAは、アメリカ薬局方の一般章<61>「非滅菌製品の微生物試験」またはそれと同等のバリデートされた方法に従って、好気性菌の総菌数に関する試験をしていることを示していない。さらに、COA内で規定されている酵母とカビに関するXX CFU/gの上限に関する正当性はない。21 CFR 211.160(b)のもとで、試験の管理には、最終製品が同一性、濃度、品質、純度の適切な規格に従うことを保証するために、科学的に妥当で適切な規格の制定が含まれなければならない。製品のラベルにはXXの使用を示しているので、好気性菌の総菌数や、酵母とカビの数に関する科学的に妥当で適切な規格を制定することが重要である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:
- 最終製品試験の妥当性を保証するための包括的で独立したアセスメントとCAPAの計画
貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが、USP抄録モノグラフの規格を使用するというコミットメントも含めるべきである。 - ロットの処遇の判断する前に貴社の製品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む、微生物の規格のリスト
- この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を判断するための、全ての保管サンプルの微生物試験の実施に関するアクションプランとタイムライン
- 各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験で、基準を満たしていない品質の製品が明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収のような迅速な是正処置をとれ。
- 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムの改善と効果の評価の詳細な計画を提出せよ。
●プロセスバリデーション
貴社にはプロセスバリデーションプログラムがない。プロセスバリデーションは、そのライフサイクルを通じて工程の設計と管理状態の正当性を評価するものである。製造工程の各重要な手順は、適切に設計され、投入する原材料、工程内原料、最終製品の品質を保証しなければならない。工程の適格性評価は、初期の管理状態が確立されているかどうかを判断する。
商用の出荷の前に、工程の適格性評価を成功させる必要がある。その後、製品のライフサイクルを通じて貴社が安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程の性能と製品の品質の継続的で慎重な監視が必要である。
●プロセス管理
貴社は、安定した製造作業と一貫した製品品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する適切で継続的なプログラムを持っていない。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則とアプローチに関し、FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principlesを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、もし貴社がアメリカ市場向け医薬品の製造を続けるつもりであれば、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために、21 CFR 211.34に規定された適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストでもない。貴社には、違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
FDAは2022年3月4日に輸入警告措置66-40をとった。全ての逸脱に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
■CMS#619450■
2021年8月24日~8月31日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2022年2月24日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘1
貴社は、そのロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、その規格を満たすために、ロットまたはその成分の説明のつかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。
<指摘1詳細>
貴社は規格外(OOS)を適切に調査しなかった。具体的には、貴社は分析でOOSの結果になった複数のOTC医薬品のサンプルの新しい試験標本を準備した。オリジナルの試験結果を確認するために最初に不合格になった結果の適切な調査をせずにOTC医薬品の新しいサンプルを準備して試験する貴社の手順は科学的な正当性がない。また、XXのOOSの調査は、OOSの結果の根本原因を判断するための適切な指示が不足している。貴社の手順は、試験室の職員のXXを認めている。XXに科学的な正当性はない。
貴社は回答の中で、オリジナルの結果を確認するためにオリジナルのサンプルの再試験を実施する指示を含むOOSの調査に関する貴社の標準操作手順を改訂したと述べた。また貴社は、貴社のOOSの調査にはいつもXXが含まれていると述べた。しかし、貴社のOOSの調査レポートにXXは含まれていなかった。さらに、貴社は、XXを含むように、貴社のOOSの手順とOOSの調査レポートを改訂したと述べた。
貴社は全てのOOSの結果を完全に確定し、徹底的に調査したことを保証するためのXXの回顧的なレビュを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。貴社の改訂されたOOSの手順は、OOSの結果がいつ無効化できるかに関し、変更されていないままである。さらに、査察時点で、貴社の現在のOOSの手順もOOSの調査レポートも、オリジナルのサンプル標本XXのXXを評価していない。
不合格、規格外、傾向外またはその他の予期しない結果と貴社の調査の文書化のより詳細な情報については、FDAのガイダンス文書Investigating Out0of-Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Productionを見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:
- 過去3年間に実施された製品試験について、全ての無効化されたOOS(リリース試験及び安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立したレビュと、各OOSについて以下のことを含む、分析結果を要約したレポート:
- 全ての無効化されたOOSの結果に関する科学的な正当化の理由と証拠が、決定的に、または、決定的ではない状態で、原因となる試験の誤りを示しているかどうか判断せよ。
- 決定的に試験の根本原因を確証した調査に関し、論理的根拠を提出し、同じまたは類似の根本原因に対して脆弱な他の全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
- 回顧的なレビュにより、試験で根本原因が非決定的または根本原因がないとわかった全てのOOSの結果に関し、顧客に送られた通知を含めよ。
- 貴社のOOSの結果の調査システムの包括的なレビュと改善計画
これに限定されないが、以下のことを、是正処置・予防処置(CAPA)に含めるべきである:- 試験室の調査の品質部門の監督
- 有害な試験管理の傾向の特定
- 試験のばらつきの原因の解決
- 各調査とそのCAPAの適切な範囲の決定
- これら及びその他の改善を含む改訂されたOOS
●指摘2
貴社は、試験方法の正確性、感度、特異性、再現性を確証し文書化することを怠った。
<指摘2詳細>
貴社はOTC医薬品を分析するために使用されている化学及び微生物の試験方法が意図した使用目的に適していることを保証するための方法の検証を実施することを怠った。例えば貴社は、さまざまな処方の異なる医薬品に含まれる有効成分XXについて、同じ分析試験方法を用いた。また、貴社は、各医薬品に対する方法の適合性の検証をせずに、抄録の試験方法を使って、微生物の存在に関し、さまざまな医薬品の試験をした。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社の試験方法で生成されたデータが正確であるという保証を提出しなかった。試験方法の検証を終えるために貴社が提出したタイムフレームは適切ではない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:
- 試験方法の適合性を判断するための化学及び微生物に関する医薬品の試験方法の包括的で独立した アセスメント(すなわち、顧客のために実施する分析方法の検証またはバリデーション)
もし検証またはバリデーションが必要な場合、適切な活動を完了するための計画とタイムラインと、結果を顧客に通知するという約束を提出せよ。 - 全ての試験方法の適合性がどのように決定されるか、方法の検証とバリデーションがいつ行われるかを文書化した改訂された手順と、それに対応した教育記録
●指摘3
貴社は、権限を与えられた職員のみが製造指図記録書原本またはその他の記録の変更を行えることを保証するために、コンピュータ及び関連システムの適切な管理を行うことを怠った。
<指摘3詳細>
貴社が医薬品の製造結果の記録を生成するための電子データシステムは適切な管理が不足している。
貴社のシステムに、データの削除を防止し、データへの全ての変更を記録するための適切な管理が行われているという保証がない。例えば、医薬品の同一性試験に使用されている貴社のXXシステムで生成された電子データファイルは、削除されるおそれがある。さらに、貴社のOTC医薬品内の活性物質を試験するための高速液体クロマトグラフィーとガスクロマトグラフィーのシステムを管理するXXには、重要な変更を記録するための全ての適切な監査証跡がなかった。
貴社は回答の中で、装置とソフトウエアの製造業者に連絡し、データの削除を防ぐために必要な管理を実装するためのガイダンスを要求したと述べた。貴社は、何のデータが削除され、それによる貴社が試験した医薬品への影響を判断するためのデータシステムのアセスメントを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社は貴社のソフトウエアシステムに更新を適用する間の、適切な暫定手段を講じることを怠った。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:
- 文書化手順のどこが不十分かを判断するための、貴社の試験室の試験作業に使用されている文書化システム(紙及び電子)の完全なアセスメント
貴社が、貴社の作業を通じて、帰属可能で、判読可能で、完全で、原本性があり、正確で、同時性のある記録を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に修正する詳細なCAPAの計画を含めよ。 - 適用可能な電子試験データシステムの監査証跡を有効にするためのアクションプランとタイムライン
また、暫定的な管理について述べ、全ての監査証跡のレビュのために、いつ手順が実装されるかを明記せよ。
●契約試験機関の責任
FDAは、請負業者を製造業者自身の施設の拡張とみなす。貴社のCGMP遵守の不履行は、顧客のために貴社が試験した医薬品の品質、安全性、有効性に影響を与える可能性がある。
貴社がCGMPを完全に遵守して活動する責任を理解し、医薬品の試験中に見つかった全ての規格外の結果や重大な問題を全ての顧客に通知することは不可欠である。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために、21 CFR 211.34に規定された適格性のあるコンサルタントを雇うことを我々は強く勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。
貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストでもない。貴社には、違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
まとめ
いかがでしたでしょうか。
指摘の中には、実際の濃度がラベルの表示の100,000,000倍だったというような、びっくりする内容もありましたが、今回取り上げた2通の両方に、データ・インテグリティに関する指摘が含まれていたことが印象的でした。
耳にタコが出来そうなデータ・インテグリティですが、この機会に今一度、データ・インテグリティの基本要件であるALCOAが遵守できているかについて確認してみるのもよいのではないでしょうか。
<ALCOA>
A:Attributable 帰属性
L:Legible 判読性
C:Contemporaneous 同時性
O:Original 原本性
A:Accurate 正確性
※データ・インテグリティは、電子記録はもちろん、紙の記録にも求められているので、注意が必要です。
弊社サービスのプロス
★ブログ毎日更新中!
◆ PROS.社長の滋養強壮ブログ
◆ プロス橋本のブログ
【発行責任者】
株式会社プロス 『ASTROM通信』担当 橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp
※本記事は株式会社プロスの許可を得て転載しております。
prescription strength allergy meds prescription allergy medication without antihistamines skin allergy tablets list
I’m gone to tell my little brother, that he should also pay a visit this web site on regular basis to take updated
from hottest information.ダッチワイフ
Online poker
you are actually a excellent webmaster. The site loading speed is incredible.
It kind of feels that you are doing any unique trick.
Moreover, The contents are masterpiece. you’ve done a great job in this
topic!
Hi, I do believe this is a great web site. I stumbledupon it 😉 I may return yet again since i have book marked it.
Money and freedom is the best way to change,
may you be rich and continue to help others.
It’s really a nice and useful piece of info. I’m glad that you
shared this useful info with us. Please stay us informed like this.
Thanks for sharing.
I used to be able to find good advice from your content.
https://solo.to/kobet1
http://www3ffa.okcrich.com/bbs/board.php?bo_table=free&wr_id=29493
Incredible! This blog looks just like my old one!
It’s on a completely different topic but it has pretty much the same page layout and design. Superb choice of
colors!
http://www.4stour.com/free/139389
https://www.hongcheon.go.kr/museum/bbs/board.php?bo_table=free&wr_id=574946
https://allpackkorea.com/main/bbs/board.php?bo_table=free&wr_id=507381
I was wondering if you ever considered changing the layout of your blog?
Its very well written; I love what youve got to say.
But maybe you could a little more in the way of content
so people could connect with it better. Youve
got an awful lot of text for only having 1 or 2 images.
Maybe you could space it out better?
This text is priceless. How can I find out more?
Do you mind if I quote a couple of your posts as
long as I provide credit and sources back to your webpage?
My blog site is in the very same area of interest as yours and
my users would definitely benefit from a lot of the information you provide here.
Please let me know if this alright with you. Thanks!
I do agree with all of the concepts you have offered on your
post. They’re very convincing and can definitely work.
Nonetheless, the posts are very short for novices.
Could you please lengthen them a bit from next time?
Thank you for the post.
hi!,I really like your writing so a lot! proportion we keep up
a correspondence extra about your post on AOL? I require an expert on this area
to unravel my problem. May be that’s you! Looking ahead to see you.
Excellent site you’ve got here.. It’s hard to find high quality writing like yours these days.
I truly appreciate people like you! Take care!!
Hey There. I found your blog the usage of msn. This is a very smartly written article.
I’ll make sure to bookmark it and return to learn more of your useful information. Thank you for the post.
I will certainly return.
Hi there, You’ve done a great job. I will definitely digg it and personally suggest to my
friends. I am confident they will be benefited from
this website.
I blog often and I genuinely thank you for your information. Your article
has really peaked my interest. I will book mark your website and keep checking for new details about once a week.
I subscribed to your RSS feed too.
It’s very simple to find out any topic on web as compared to books, as I found this post at this website.
Thanks for one’s marvelous posting! I actually enjoyed
reading it, you will be a great author. I will make sure to bookmark your blog and
will eventually come back sometime soon. I want to encourage you to continue your great writing, have a nice morning!
hey there and thank you for your info – I have definitely picked up
anything new from right here. I did however expertise a few technical points using this website,
as I experienced to reload the web site a lot of times previous to I
could get it to load correctly. I had been wondering
if your hosting is OK? Not that I am complaining, but sluggish
loading instances times will often affect your
placement in google and can damage your quality score if ads and marketing with Adwords.
Well I am adding this RSS to my email and could look
out for a lot more of your respective interesting content.
Make sure you update this again soon.
Very nice post. I just stumbled upon your
blog and wished to say that I have truly enjoyed browsing your blog
posts. After all I’ll be subscribing to your feed and I hope you write
again very soon!
I’m gone to say to my little brother, that he should also pay
a quick visit this website on regular basis to get updated from most
recent reports.
It’s awesome for me to have a web site, which is helpful designed for my experience.
thanks admin
Magnificent goods from you, man. I’ve remember your stuff prior to and you’re just too
great. I actually like what you’ve acquired right here, really
like what you are stating and the way in which you say it.
You are making it entertaining and you continue to care for to keep it wise.
I can not wait to learn far more from you. That is really a tremendous website.
I was wondering if you ever thought of changing the
layout of your blog? Its very well written; I love what youve got to say.
But maybe you could a little more in the way of content
so people could connect with it better. Youve got an awful lot
of text for only having 1 or 2 images. Maybe you could space it out
better?
I’m no longer positive where you’re getting your information, however good topic.
I needs to spend a while finding out more
or figuring out more. Thank you for great info I used to be in search of this
info for my mission.
Very descriptive blog, I loved that a lot. Will there be a part
2?
A motivating discussion is definitely worth comment.
There’s no doubt that that you need to write more about this subject matter,
it may not be a taboo matter but typically people don’t talk about such issues.
To the next! Kind regards!!
I’m gone to inform my little brother, that he should also go to see this weblog
on regular basis to get updated from latest reports.
I do not even know how I stopped up right here, but I assumed this submit used to be good.
I don’t recognize who you’re but certainly you’re going
to a famous blogger if you happen to are not already.
Cheers!
Saved as a favorite, I really like your blog!
Asking questions are in fact good thing if you are not understanding anything completely, except this paragraph
offers nice understanding even.
I really like it whenever people get together and
share views. Great blog, stick with it!
What a information of un-ambiguity and preserveness of precious experience on the topic of unpredicted feelings.
Hello to every one, it’s actually a good for me to go to see this website, it includes helpful Information.
Hello everyone, it’s my first pay a quick visit at this
web page, and article is really fruitful designed for me,
keep up posting such content.
I do not know if it’s just me or if everyone else experiencing problems with
your website. It appears as though some of the written text in your
content are running off the screen. Can someone else please provide feedback and let me know if this is happening
to them too? This could be a issue with my internet browser because I’ve had this happen previously.
Kudos
I know this if off topic but I’m looking into starting my own blog and was wondering what all is
needed to get setup? I’m assuming having a blog like yours would cost a pretty penny?
I’m not very web smart so I’m not 100% certain. Any recommendations or advice would
be greatly appreciated. Thank you
What’s up Dear, are you really visiting this website daily,
if so afterward you will absolutely get nice knowledge.
I don’t even know how I ended up here, but I thought this post was great.
I don’t know who you are but definitely you are going to a famous blogger if you
aren’t already 😉 Cheers!
Great blog! Do you have any recommendations for aspiring writers?
I’m planning to start my own website soon but I’m a little lost on everything.
Would you recommend starting with a free platform like WordPress
or go for a paid option? There are so many choices out there that I’m
totally overwhelmed .. Any tips? Appreciate it!
It’s in fact very complicated in this full of activity life to listen news on TV, therefore I simply use world wide web
for that reason, and get the hottest information.
I really like your blog.. very nice colors & theme. Did you
make this website yourself or did you hire someone to do it for you?
Plz answer back as I’m looking to design my own blog and would
like to know where u got this from. many thanks
Way cool! Some extremely valid points! I appreciate you writing this write-up plus the
rest of the website is really good.
I think this is among the most significant info
for me. And i am glad reading your article.
But should remark on few general things, The website style is
great, the articles is really nice : D. Good job, cheers
Article writing is also a excitement, if you be familiar with afterward you can write otherwise it
is difficult to write.
Hey very nice blog!
I know this if off topic but I’m looking into starting my own blog and was curious what all is needed to get setup?
I’m assuming having a blog like yours would cost a pretty penny?
I’m not very internet smart so I’m not 100% sure.
Any suggestions or advice would be greatly appreciated.
Cheers
Informative article, exactly what I wanted to find.
Heya are using WordPress for your blog platform?
I’m new to the blog world but I’m trying to get started and
create my own. Do you need any coding knowledge to make your own blog?
Any help would be really appreciated!
Oh my goodness! Amazing article dude! Thank you so much, However I am encountering issues with your RSS.
I don’t know why I can’t subscribe to it. Is there anybody getting the same RSS problems?
Anybody who knows the solution will you kindly respond?
Thanx!!
Hi there outstanding website! Does running a blog similar to this take a massive amount work?
I’ve absolutely no knowledge of programming however I was hoping to start my own blog in the near future.
Anyways, if you have any ideas or tips for new blog owners please share.
I understand this is off topic nevertheless I
just wanted to ask. Many thanks!
Excellent beat ! I would like to apprentice while you amend your site, how could i subscribe for a weblog web site?
The account helped me a applicable deal. I were tiny bit acquainted
of this your broadcast provided shiny transparent concept
Thank you for sharing your thoughts. I really appreciate your efforts and I will be waiting for
your next post thank you once again.
Fantastic site you have here but I was wondering if you knew of any forums that cover the
same topics talked about in this article? I’d really love to be a part of online community where I can get advice from other knowledgeable individuals
that share the same interest. If you have any recommendations, please let me
know. Many thanks!
Great post.
whoah this blog is magnificent i really like reading your posts.
Keep up the good work! You realize, lots of individuals are hunting around for this info, you
could aid them greatly.
Way cool! Some very valid points! I appreciate you writing this write-up and the
rest of the website is also very good.
Great blog here! Also your web site loads up fast! What
web host are you using? Can I get your affiliate link to your
host? I wish my web site loaded up as quickly as yours lol
Why visitors still use to read news papers when in this
technological globe the whole thing is available on web?
Write more, thats all I have to say. Literally, it seems as
though you relied on the video to make your point.
You definitely know what youre talking about, why waste
your intelligence on just posting videos to your site when you could be giving us something enlightening
to read?
Wow, amazing blog layout! How lengthy have you ever been running a
blog for? you made blogging look easy. The total look of
your website is magnificent, let alone the content!
I’m not sure exactly why but this site is loading extremely slow for me.
Is anyone else having this problem or is it a problem on my end?
I’ll check back later and see if the problem still exists.
What’s up, for all time i used to check website posts here in the early hours in the dawn, for the reason that i like to gain knowledge of more and more.
Hello there I am so excited I found your site, I really found you by accident, while I was searching on Digg for something else, Regardless I am here now and would just like to
say cheers for a fantastic post and a all round enjoyable blog (I also love the theme/design),
I don’t have time to browse it all at the minute but I have book-marked it and also included your
RSS feeds, so when I have time I will be back to read much more, Please do keep up the fantastic job.
Does your site have a contact page? I’m having trouble locating it but, I’d like to shoot you an e-mail.
I’ve got some recommendations for your blog you might be interested in hearing.
Either way, great website and I look forward to seeing it expand over time.
Unquestionably consider that that you said. Your favorite reason appeared to
be on the internet the simplest thing to keep in mind of.
I say to you, I certainly get annoyed at the same time as folks consider issues that they plainly do not know about.
You controlled to hit the nail upon the highest as neatly as
outlined out the entire thing with no need side effect , other people can take a signal.
Will likely be back to get more. Thank you
Hello just wanted to give you a quick heads up. The words in your article seem to be running off the screen in Ie.
I’m not sure if this is a formatting issue
or something to do with internet browser compatibility but I figured I’d post
to let you know. The design and style look great though!
Hope you get the issue fixed soon. Thanks
Howdy! Do you know if they make any plugins to help with Search Engine Optimization? I’m trying to
get my blog to rank for some targeted keywords but I’m not seeing very good results.
If you know of any please share. Thanks!
You could certainly see your enthusiasm in the article you write.
The arena hopes for more passionate writers such as you who
are not afraid to mention how they believe. Always follow your heart.
Right now it seems like BlogEngine is the
top blogging platform out there right now.
(from what I’ve read) Is that what you’re using on your blog?
Hi there, just became aware of your blog through Google,
and found that it’s truly informative. I am gonna watch out for brussels.
I will appreciate if you continue this in future. A lot of people will be benefited from your
writing. Cheers!
Having read this I believed it was rather informative. I appreciate you spending
some time and energy to put this informative article together.
I once again find myself personally spending way too much time both reading and leaving comments.
But so what, it was still worth it!
I will right away snatch your rss feed as I can not in finding your email subscription link or newsletter
service. Do you have any? Kindly allow me know so that I may subscribe.
Thanks.
Hi there it’s me, I am also visiting this website daily, this
web site is genuinely pleasant and the viewers are in fact sharing fastidious thoughts.
Hey there I am so delighted I found your blog, I really found you by error,
while I was searching on Google for something else, Regardless
I am here now and would just like to say thank you for a tremendous post and a all round
entertaining blog (I also love the theme/design), I don’t have time to browse it all at the moment but I have saved it and also included your
RSS feeds, so when I have time I will be back to read a lot more, Please do
keep up the superb jo.
You’ve made some really good points there.
I checked on the net for more information about the issue and found most
individuals will go along with your views on this web site.
If some one desires to be updated with hottest technologies therefore
he must be visit this web page and be up to date
all the time.
I do not know whether it’s just me or if everybody
else experiencing issues with your blog.
It seems like some of the written text in your posts are running
off the screen. Can somebody else please comment and
let me know if this is happening to them as well?
This might be a problem with my web browser because I’ve had this happen before.
Appreciate it