【最近のウォーニングレター】ASTROM通信 233号

2020年3月にWHOが新型コロナのパンデミックを発表してから2年近くたってしまいましたが、今年も頑張っていきたいと思います。
本年もどうぞよろしくお願いいたします。

本来はFDAが海外の製造所向けに出したウォーニングレターを取り上げたいところなのですが、未だに件数が少ないため、今回もアメリカ国内の製薬会社向けに出されたウォーニングレターを２件取り上げたいと思います。
アメリカの製薬会社の状況を知るのも興味深いものです。是非、お読みいただければ幸いです。

最近のウォーニングレターの概要　　

注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

■WL#615066■

2021年3月29日～4月2日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021年9月24日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●不衛生な状態

貴社の手指の消毒剤は、不衛生な状態で調製、包装、保持されたので、FD&C Act 501(a)(2)(A) のもとで不良品である。貴社は照明のついていないXXの中で、手指の消毒剤のロットを製造した。XXはXXでなく、その結果、外部の環境にさらされていた。充填は、準備中に外部環境に開放されたバルク医薬品用トートに手動ポンプで挿入する方法で実施された。貴社は、製造環境や医薬品の汚染を防ぐための管理を行っていなかった。

●CGMP違反

我々は、フォームFDA 483への回答を2021年4月23日に詳細にレビュした。
査察中、我々の査察官は、これに限定されないが、以下の具体的な内容を含む違反に気付いた。

●指摘１

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従っていることと、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された規格を満たすことを保証する責任を果たさなかった。
＜指摘１詳細＞
我々査察官は、貴社の品質部門(QU)が貴社のOTC医薬品の製造に関する適切な監督を行っていないことに気付いた。貴社は、入荷した成分の同一性試験を実施せず、供給者の分析証明書(COA)の検証もせずに、手指の消毒剤を製造した。さらに貴社は医薬品に関する規格を制定せず、リリース試験を実施せずに手指の消毒剤を出荷した。
貴社は回答の中で、顧客との契約で、手指の消毒剤のGMPの遵守と有効性に関する責任は顧客にあると規定していると述べた。特に、入荷した成分の品質と、最終製品の規格の制定を確実に行うことは、顧客の責任であると述べた。さらに貴社は、貴社の顧客が手指の消毒剤の処方を最終決定せず、最終製品の規格を提供しなかったと述べた。受託製造業者としてCGMPのもとで、貴社は、運用や規格等の主要な品質要件が定まるまで製造を開始すべきではない。
貴社のQUは、貴社の製造所で用いられている成分の品質を保証し、各ロットについて合格／不合格の判定をするために最終製品の品質を評価する責任がある。貴社は、手指の消毒剤について、いくつかの顧客と品質契約を締結している。受託製造業者として、品質契約を、CGMPに従うための法定または規制上の責任を委譲するために用いることはできない。貴社には、製品オーナーとの契約に関わらず、受託製造所として貴社が製造した医薬品の品質に責任がある。貴社には、安全性、同一性、濃度、品質、純度に関して、FD&C Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証することが求められている。FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

• QUが効果的に機能することを保証するために権限とリソースが与えられていることを保証するための、包括的なアセスメントと改善の計画
  アセスメントには、これに限定されないが、以下のことも含むべきである。
  • 貴社で用いられている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
  • 適切な手順の順守を評価するための貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
  • QUがロットの処遇を判断する前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
  • 全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUの調査の監督・承認、及び、QUのその他の職務からの解放
• 製品のロットの処遇を判断する前に各ロットを分析するために使用されている貴社の化学及び微生物の試験方法と規格のリストと、関連する文書化された手順
• 同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、貴社が各成分をいかに試験するつもりかの記述
  もし貴社が成分の各ロットについて、濃度、品質、純度を試験する代わりに貴社の供給者のCOAの結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通して貴社の供給者の結果の信頼性をいかに確実に立証するかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも１つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。
• 各成分の製造業者のCOAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
  このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社の標準操作手順書も含めよ。
• 貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ

●指摘２

貴社は、装置の洗浄と保全に関する適切に文書化された手順を制定し従うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は、ボトル充填のために、バルク医薬品用トートに手動ポンプを取り付けることで、手指の消毒剤のロットを製造していた。査察中、貴社は、手動ポンプの洗浄記録を提出できなかった。さらに貴社は、この装置の洗浄の手順と洗浄バリデーションの報告書を提出できなかった。手動ポンプはプラスチックのテープとゴム手袋で包まれていて、照明のついていないXXに置かれていた。手指の消毒剤のバルクはこの装置を使って充填されていた。
さらに、貴社は非医薬品(即ち、ボトル詰めの飲料水)を製造するためにも使用されている充填ラインXXで、手指の消毒剤を製造していた。査察中、貴社は、適切な洗浄を保証する詳細情報が不足した暫定的な洗浄手順を提出した。また貴社は、この洗浄手順に関して、手指の消毒剤とボトル詰めされた水の間で交叉汚染が起きないことを保証するためのバリデーション報告書を提出することも怠った。
貴社は回答の中で、洗浄水がXXに達し、微生物試験に合格するまでXX水でポンプをゆすぐということを記載した手動ポンプの洗浄手順を提出した。貴社は、この方法のバリデーション報告書を提出せず、この方法の化学的なキャリーオーバーを防ぐ妥当性について対処しなかった。貴社の回答は、貴社の様々な医薬品と非医薬品の間の交叉汚染のリスクの回顧的な分析を含んでいなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：

• 交叉汚染の危険を評価するための、貴社の洗浄の効果の包括的で独立した回顧的アセスメント
  残留物と不適切に洗浄されていた可能性のあるその他の製造装置の特定、交叉汚染された製品が販売のために出荷されたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは洗浄手順と実務の不適当な点を特定し、非医薬品と医薬品の両方の製造を含む、2製品以上を製造するために使用されている製造装置の個々の部品も網羅せよ。
• 貴社の洗浄プログラムの回顧的なアセスメントに基づく是正処置・予防処置(CAPA)の計画
  計画には、貴社の洗浄手順と実務の適切な改善と、完了までのタイムラインを含めよ。
  装置の洗浄のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。洗浄効果の強化、全ての製品と装置のための適切な洗浄実施の継続的な改善された検証、その他の必要な改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について述べよ。

〇虚偽表示の違反

FD&C Act 201(g)(1)(B)、21 U.S.C.321(g)(1)(B)で定義されている通り、手指の消毒剤は、診断、治癒、緩和、利用、または疾病の予防のための使用を目的とし、身体の構造または機能に影響を与えることを意図しているので、“医薬品”である。
もともと飲料水を包装するのに使用されたプラスチックのボトルに似たボトル容器に充填された手指の消毒剤は、FD&C Act 301(a)、21 U.S.C.331(a)のもとで虚偽表示である。

●品質システム

貴社の品質システムは不十分である。21 CFR parts 210、211のCGMP規制要件を満たすために、品質システムとリスクマネジメントの実装の助けとして、FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストでもない。貴社には、違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/chameleon-beverage-co-inc-dba-chameleon-sanitizer-corporation-615066-09242021

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■CMS#615153■

2021年5月3日～5月14日のミズーリ州の製造所の査察でみつかった原薬製造の重大なCGMP違反について発した2021年9月30日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●指摘１

貴社の製造所で製造された原薬が品質及び純度に関して制定された規格を満たすことを保証するために必要な手順とプロセスを持つことの不履行
＜指摘１詳細＞
貴社は、貴社の顧客が手術前の準備製品を製造するために使用する原薬ポビドンヨードを製造している。
査察中、我々は貴社の品質部門(QU)が、重大な逸脱が調査され解決されていることを保証するための適切な手順とプロセスもなく、原薬のロット100017872Rと100017911Cを出荷したことに気付いた。
2020年3月4日ポビドンヨードのロット100017872Rの製造中に、貴社の製造職員は、化学反応装置の棚でポビドンヨードがくすぶっていることを発見した。差し迫った火災のリスクに対応するために、製造職員は消火器を使用した。この事象により、製造は通常通りに進行しなかった。関連する医薬品は、一貫性のない温度にさらされ、追加の処理と保持時間を経験した。貴社は、利用可能なヨウ素の割合を調べるために影響を受けた原材料のドラムのみを試験し、更なる製造のためにそれらをリリースした。
同様に、2020年8月18日のポビドンヨードのロット100017911Cの製造中に、貴社の製造職員は、化学反応装置の棚XXが煙を出していることに気付いた。製造は止められ、原材料は未確認の状態で保持された。
貴社は再び、利用可能なヨウ素の割合を調べるために単に影響を受けた原材料のドラムのみを試験し、更なる製造のためにそれらをリリースした。
両事象において、貴社は、逸脱レポートを作成したが、単に利用可能なヨウ素の合成結果に基づいて医薬品をリリースした。貴社の医薬品は、過度の熱、火、煙、及び破片にさらされた。消火器の使用により追加の汚染やその他の微粒子も、原材料の品質を損なったかもしれない。さらに、関連する医薬品は、バリデートされた通常の状態を超える製造パラメータを経験した。
貴社は、原薬が有害な微粒子やその他の汚染により汚染されていないことを確認するためにロット100017872Rと100017911Cの追加試験を実施しなかった。さらに貴社は、事故による外部の破片や汚染物への原薬の暴露を評価するためのリスクや影響のアセスメントが不足していた。QUは、重大な逸脱が完全に解決され、全ての残留している化学的汚染物質や微粒子のリスクに完全に対処されているという保証もなしに、ロット100017872Rと100017911Cをリリースした。
貴社は、回答の中で “現在、この問題に対処するための最善の道筋を判断するためにコンサルタントからのアドバイスを求めている”と述べた。貴社の回答は不適切である。貴社は、貴社がリリースした影響を受けたロットを評価した裏付け文書を提出しなかった。特に貴社は、無菌医薬品の使用の可能性を含む、原薬の使用目的を考慮した、原材料に潜在的に危険な微粒子やその他の汚染物質が含まれていないことを保証する裏付け文書を提出しなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

• QUが効果的に機能することを保証するために権限とリソースが与えられていることを保証するための、包括的なアセスメントと改善の計画
  アセスメントには、これに限定されないが、以下のことも含むべきである。
  • 貴社で用いられている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
  • 影響を受けたロット100017872Rと100017911Cに関する現在の安定性データを提出せよ。
  • 適切な手順の順守を評価するための貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
  • QUがロットの処遇を判断する前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
  • 全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUの調査の監督・承認、及び、QUのその他の職務からの解放
  • 経営陣が、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に取り組み、継続的な管理状態を保証するために、これに限定されないが、リソースのタイムリーな提供を含む、品質保証と信頼できる作業をいかにサポートするかについても述べよ。
• 潜在的な顧客への通知や回収または市場からの撤退を含む、アメリカで流通している全ての製品の品質、または、ポビドンヨードのロットによる患者の安全性のリスクに対処するための貴社のアクションプラン

●指摘２

原材料、中間体、原薬と接触する装置の表面が、公的または他の制定された規格を超えて中間体や原薬の品質を変えないことを保証することの不履行
＜指摘２詳細＞
貴社の製品の接触表面が、相互的で、吸収力があり、反応性が高いので、貴社の装置の構造は不適切である。査察中、我々は、XX混合機、XX、ホッパー、XX等のポビドンヨードの重要な製造装置が変色し、さびていることに気付いた。さらに、貴社は、腐食やさびXXを取り除くために、貴社の装置をXXするためにサードパーティを雇った。製品の接触面XXから腐食をXXしなければならないと仮定すると、接触面は製品の微粒子(例：さび)の汚染を引き起こす可能性があるため、欠陥がある。
さらに、貴社は、XX段階で製品をさらに処理するためにトレイを使用している。この処理中、貴社は、プラスチックライナーでトレイを包む。これらのプラスチックライナーは、ポビドンと直接接触する。
FDAの査察官は、プラスチックライナーはボロボロに裂かれ、破れ、プラスチックの微粒子が製品にさらされていることに気付いた。
貴社は回答の中で、XXは腐食を除去するのに適していて、プラスチックライナーの使用を評価するつもりであると述べた。XXが適切であるという貴社の主張の科学的な正当性や、裏付けをする文書が不足しているので、貴社の回答は不十分である。さらに、FDAは、2019年12月の査察と2022年7月の規制会議の中で、これらの懸念を指摘したが、貴社はそれらの適切に対処することを怠った。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

• 相互的で、吸収力があり、反応性が高い因子に焦点をあてた、製造所内のすべての製品表面の、装置の材料の完全な評価と、販売された医薬品の汚染につながる可能性があるかの評価
• 製造所と装置の定期的で慎重な運用管理の監督作業を実装するための貴社の是正処置・予防処置(CAPA)の計画
  この計画は、とりわけ、装置/設備の性能問題の迅速な検出、効果的な修理の実施、適切な予防的保全計画の順守、装置/設備インフラのタイムリーな技術的アップグレード、継続的なマネジメントレビュのために改善されたシステムを保証すべきである。貴社の計画は、適切なアクションが会社のネットワーク全体でとられることも保証すべきである。

●追加の原薬CGMPガイドライン

FDAは原薬がCGMPに従って製造されていることを判断する際、ICH Q7にまとめられている期待を考慮する。原薬製造のためにCGMPに関するガイダンスに関して、FDAのガイダンス文書Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredientsを見よ。

●CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は、貴社の作業を評価し、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをする適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

●結論

この文書で挙げた逸脱は、貴社の製造所に存在する逸脱の包括的なリストでもない。貴社には、逸脱を調査し、原因を判断し、再発やその他の逸脱の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の逸脱は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
逸脱への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての逸脱に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が逸脱に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/marcus-research-laboratory-inc-615153-09302021

まとめ

いかがでしたでしょうか。

• 照明のない部屋での製造作業
• リリース試験をせずに出荷
• 消火器の使用された部屋に保管されていた原材料の、十分な確認をしない状態での使用
• 業者を雇ってさび取りをするほどの装置を使った製造

と、今回はびっくりする指摘内容が含まれていました。
アメリカの製薬会社でもこうなのかと衝撃を受けると共に、日々使用している手指の消毒剤は安全なのだろうかとふと不安になりました。。。

次号は、もう少し身近にありそうな指摘がされているウォーニングレター探して取り上げたいと思います。

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【発行責任者】

株式会社プロス　『ASTROM通信』担当　橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp

※本記事は株式会社プロスの許可を得て転載しております。